Klinik für Gastroenterologie,
gastrointestinale Onkologie und Endokrinologie

AG Ellenrieder

Team leader
  • Prof. Dr. med. Volker Ellenrieder
Team
  • Kristina Reutlinger (BTA)
  • Sercan Mercan (MTA)
  • Umair Latif (Postdoc)
  • Geske Schmidt (PhD Doktorandin)
Abschlussarbeiten/Medizinische Doktoranden
  • Lan-Chi Mai (cand.med.)
  • Lioba Augustin (cand.med.)
  • Anna Tirilomi (cand.med., DGIM - Stipendium)
  • Zarah Omrani (M.Sc.)
  • Pascal Hoffmeister (cand. med.)
Ag ellenrieder forschung umg

 

I. Molekulare Mechanismen in der Tumorprogression und Chemoresistenz im Pankreaskarzinom

Seit Jahren beschäftigt sich die AG Ellenrieder mit den epigenetisch und transkriptionell regulierten Mechanismen des Pankreaskarzinoms. Unser übergeordnetes Ziel ist die Entwicklung eines besseren molekularen Verständnisses und die Etablierung neuer therapeutischer Strategien in der Behandlung des Pankreaskarzinoms. Im Mittelpunkt unseres Interesses stehen dabei spezifische Signal- und Transkriptionswege, die in der Entstehung, Progression und Therapieresistenz von Bedeutung sind und Potenzial für neue therapeutische Optionen bieten. Deren Einfluss auf die Regulation der Genomdynamic and Genregulation spielen eine essentielle Rolle in der Kontrolle des Tumorwachstums, der Plastizität und der Vermittlung von Chemoresistenz.
Von zentraler Bedeutung unserer aktuellen Forschungsaktivitäten ist die multifunktionelle Serin/Threonin Kinase GSK3β, die aufgrund ihrer breiten Substratspezifität an zahlreichen zellulären Prozessen, wie z.B. Glukosestoffwechsel, Proliferation und Stammzellidentität- beteiligt ist. Im Pankreaskarzinom besitzt GSK3β vor allem onkogene Eigenschaften, die zur Ausbildung eines schlecht differenzierten, aggressiven und äußerst therapieresistenten Phänotyps führen, wenngleich die zugrundeliegenden Mechanismen nur unzureichend verstanden sind. Im Mittelpunkt unserer experimentellen Ansätze stehen Untersuchungen zur Regulation, Funktion und Resistenzvermittlung und die Etablierung neuer therapeutischer Strategien, die auf eine gezielte Inaktivierung GSK3β-induzierter Mechanismen abzielen. Dabei ist von besonderem Interesse, wie verschiedene epigenetische Veränderungen und Regulatoren der Chromatinstruktur die onkogene Funktion von GSK3β kontrollieren und als Prädiktor für die Wirksamkeit der GSK3β-Hemmung in der PDAC-Therapie dienen können. Im Rahmen der KFO5002 arbeiten wir hierfür eng mit unseren Kollaborationspartnern zusammen.
Ein weiterer Schwerpunkt unserer AG fokussiert auf die Familie der NFAT (Nukleärer Faktor aktivierter T-Zellen) Transkriptionsfaktoren. Eine Überexpression und gesteigerte Aktivierung von NFATc1 findet sich in 70% invasiver Pankreaskarzinome. Eine wichtige Eigenschaft von NFAT ist die nukleäre Interaktion mit anderen Transkriptionsfaktoren (z.B. STAT3, Smad3 und c-Jun) oder Chromatin regulierenden Faktoren (z.B. CBP, Brg1 oder EZH2), mit deren Hilfe NFAT Proteine die Targetgenauswahl und die Qualität der Generegulation (Aktivierung vs. Repression) definieren. Ein zentraler Aspekt unserer Forschungsaktivitäten ist die Identifikation und Charakterisierung nukleärer NFAT Komplexe in der Genregulation während der Initiation und Progression des Pankreaskarzinoms.
Zur Beantwortung unserer Fragestellungen nutzen wir vielfältige methodische Ansätze. Dazu gehören genetisch modifizierter Mausmodelle als auch patient derived xenograft (PDX) Modelle. Zur weiteren Analyse stehen hierfür Patientendaten und molekulare Analysen aus dem Pankreasprogramm (MolPAC) sowie umfassende Analysen in der Zusammenarbeit mit der KFO 5002 zu Verfügung. Des Weiteren nutzen wir eine Vielzahl von biochemischen und molekularen Methoden als auch Sequenzierungen (RNA, ChIP, ATAC) zur Charakterisierung von Signalwegen, der Regulation von Transkription und Chromatinkomplexen.

NFAT PROTEINE IN DER INFLAMMATION UND KARZINOGENESE DES PANKREAS


II. ER-Stress Mechanismen im Rahmen von NAFLD

Ein weiterer Schwerpunkt unserer Forschung beschäftigt sich unser Labor mit der der nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD). Hierbei kommt durch primär zu einer Akkumulierung von Fett in Hepatozyten (Steatosis). Bei einem Fortschreiten der Erkrankung kommt es durch inflammatorische Prozesse zu einer Steatohepatitis (NASH) bis hin zur Progression zur Leberzirrhose und der Entwicklung eines Hepatozellulären Karzinom. Ein wichtiger Mechanismus in der der Progression der NAFLD ist das Auslösen von Stress im endoplasmatischen Retikulum (ER). Das ER ist eine intrazelluläre Organelle, die unter anderem die Funktion der Proteinfaltung hat. Verschiedene Faktoren können zur Induktion spezifischer ER-Stress-Signalwegen führen, im Falle der NAFLD sind Fettsäuren von wichtiger Bedeutung. Infolgedessen kommt es zur Aktivierung unterschiedlicher Signalkaskaden u.a. zur Induktion des Inflammasoms. In unserem Labor sind wir insbesondere daran interessiert wie man die Beeinflussung von ER-Stress in der Therapie der NAFLD nutzen kann um ein Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern. Hierbei ist vor allem von Interesse wie verschiedene Faktoren wie NFAT mit diesen Prozessen interagieren. Darüber hinaus untersuchen wir Rolle von NFAT und sein Zusammenspiel mit ER-Stress Signalwegen bei anderen Krebsarten wie dem Pankreaskarzinom. Zur Erforschung dieser nutzen wir verschiedene genetisch modifizierter Mausmodelle, sowie zur Induktion einer NAFLD unterschiedliche etablierte Modelle wie die Western-Diet oder die Induktion durch TAA (Thioacetamide). Zusätzliche wird eine Vielzahl an unterschiedlichen biochemischen und molekularen Methoden als auch Sequenzierungen zur Analyse verwendet.

ER stress

I. Molecular mechanisms in pancreatic cancer leading to tumor progression and chemo resistance

The Ellenrieder Lab is working on deciphering molecular and epigenetic mechanisms in PDAC since the past years. Our major goal is to better understand the molecular characteristics in order to establish new treatment opportunities for pancreatic cancer. The center of our interest are specific signaling and transcription pathways that are important in the development of PDAC its progression. Their influence on genome dynamics and gene transcription are essential in the control of tumor growth, plasticity and chemoresistance. Thereby we are always focusing on their potential use as a therapeutic target.
GSK3β is of major interest in our current research activities. It is a multifunctional serine/threonine kinase, which due to its broad substrate specificity, is involved in numerous cellular processes, e.g. glucose metabolism, proliferation and stem cell identity. In pancreatic cancer, GSK3β is associated with a poorly differentiated and highly aggressive phenotype with a high therapy resistance. However, the undergoing mechanism are still poorly understood. Of great importance for our research is, to further illuminate its mode of action and to determine the best potential how to target GSK3β in PDAC therapy. Hereby, it is of special interest how different epigenetic alterations/modifiers can influence the efficacy, with the aim to define predictors for the GSK3β inhibition in therapy. Therefore, we are working in strong cooperation with our collaboration partners, in the frame of the CRU 5002.
Further, in our lab we are interested in Nuclear factor of activated T cells (NFAT), an inflammatory transcription factor with strong oncogenic potential in the pancreas. NFATc1 overexpression and increased NFATc1 activity can be detected in 70% of pancreatic cancer specimen. Characteristically, NFAT proteins form nuclear complexes with other transcription factors (e.g. STAT3, Smad3, c-Jun) or chromatin-regulating proteins (e.g. EZH2, BRG1, CBP) that determine NFAT target gene selection and the mode of transcriptional activity (activation vs repression). A central aspect of our research activity is the identification and characterization of nuclear NFAT complexes in gene regulation during pancreatic cancer development and progression.
To approach our scientific goals, we are using a variety of different methods. Our experimental approaches comprise transgenic mouse as well as patient derived xenograft (PDX) models. For further analysis we working in strong cooperation with the Pancreatic cancer program (MolPAC), as well as with KFO 5002, which compromise clinical data with molecular and histological analysis and further in vivo and in vitro experiments. Additionally, we use different biochemical, molecular and sequencing (RNA, ChIP, ATAC) approaches, in order to characterize and perform analysis of pathways, transcriptional regulation and chromatin complexes.

NFAT PROTEINE IN DER INFLAMMATION UND KARZINOGENESE DES PANKREAS


II. Mechanisms of ER-Stress

Furthermore, our lab is working on Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). NAFLD is characterized by the fat accumulation in hepatocytes (steatosis). Due to processes like inflammation the disease can further progress to its more severe form steatohepatitis (NASH) and moreover to the development of liver cirossis and hepatocellular carcinoma. In the progression of NAFLD, one important mechanism is the induction of stress of the endoplasmic reticulum (ER stress). The endoplasmic reticulum is an intracellular organelle, which has among others the function of protein folding. Several factors can cause the induction of specific ER stress signaling pathways, in hepatocytes especially fatty acids. In consequence, this can lead to the activation of the inflammasome. In our lab, we are interested in the role of ER stress, in the frame of NAFLD (Non-alcoholic fatty liver disease) and how it can be used as therapeutic target to block the disease progression. Major interest is how different factors, most importantly NFAT, influence the progression of NAFLD by their interplay with ER stress. Moreover, we aim to understand the role of NFAT and its role in ER stress in other kind of cancers like pancreatic cancer. For our research aims we use different genetic mouse models. To induce NAFLD we have several established models like western diet or the induction via TAA (thioacetamide). In addition, we perform a variety of different biochemical and molecular methods, as well as sequencing technics.

ER stress

 

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Referenzen

  • Maitra A, Hruban RH. (2008) Pancreatic cancer. Annu Rev Pathol 3: 157-188
  • Hingorani SR, Petricoin EF, Maitra A, Rajapakse V, King C, Jacobetz MA, Ross S, Conrads TP, Veenstra TD, Hitt BA, Kawaguchi Y, Johann D, Liotta LA, Crawford HC, Putt ME, Jacks T, Wright CV, Hruban RH, Lowy AM, Tuveson DA. (2003) Preinvasive and invasive ductal pancreatic cancer and its early detection in the mouse. Cancer Cell 4: 437-50
  • Mancini M, Toker A. (2009) NFAT proteins: emerging roles in cancer progression. Nat Rev Cancer 9:810–820.
  • Guerra C, Schuhmacher AJ, Cañamero M, Grippo PJ, Verdaguer L, Pérez-Gallego L, et al. (2007) Chronic pancreatitis is essential for induction of pancreatic ductal adenocarcinoma by K-Ras oncogenes in adult mice. Cancer Cell 11:291–302
  • Pylayeva-Gupta Y, Lee KE, Hajdu CH, Miller G, Bar-Sagi D (2012) Oncogenic Kras-induced GM-CSF production promotes the development of pancreatic neoplasia. Cancer Cell 21:836–847

Ansprechpartner

Prof. Dr. Volker Ellenrieder   [CV | Publikationen]

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Telefon: 0551-39-66301
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