Die Bedeutung der Typ III Interferone (IFN-λ) für die Immunogenität und das Wachstum von Leber- und Pankreastumoren

Interferone (IFN) vom Typ I (IFN-α, IFN-β) und vom Typ III (IFN-λ, IFNL) sind Mediatoren der angeborenen Immunität. Sie werden freigesetzt, sobald der Wirt sog. Pathogen- (pathogen associated molecular pattern, PAMP) oder Zelltod-assoziierte Motive (death/danger associated molecular pattern, DAMP) wahrnimmt. Sie entfalten über die Aktivierung antiinflammatorischer, antiviraler und antitumoraler Effektoren (IFN stimulated genes, ISGs) ein breites pharmakologisches Spektrum. Rekombinant hergestellte IFNe sind als Immuntherapeutikum für die Behandlung verschiedener maligner Erkrankungen zugelassen.
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) und das duktale Pankreasadenokarzinom (PDAC) sind bei einer globalen Mortalität von >93% die beiden malignen Erkrankungen mit den schlechtesten Prognosen. Weltweit verstarben 2013 etwa 818.000 Menschen am HCC und 352.000 Menschen am PDAC. Die Vielzahl der somatischen Mutationen im Tumor ist mutmaßlich mitverantwortlich für geringe Ansprechraten auf gerichtete Wirkstoffe in nicht-stratifizierten Kollektiven. Darüber hinaus wird jedoch klar, dass klassische Therapieregime, insbesondere chemo- und radiotherapeutische Ansätze, ausgeprägte Interaktionen zwischen sterbenden Tumorzellen und Zellen des Immunsystems induzieren. Die Gesamtheit der Wechselwirkungen zwischen Tumorzelle und Immunsystem wird als Immunoediting bezeichnet. Sie können sich in einer gegen den Tumor gerichteten re-aktivierten Immunantwort manifestieren und ihn im Wachstum inhibieren. An diesem Prozess sind IFNe maßgeblich beteiligt (Minn AJ. Interferons and the Immunogenic Effects of Cancer Therapy. Trends in Immunology. 2015).
Der IFNL Locus im menschlichen Genom ist polymorph (Abb. 1). Für einige der genetischen Variationen wurde Funktionalität demonstriert. Insbesondere ein Dinukleotidpolymorphismus im IFNL4 Gen bestimmt über eine Leserasterverschiebung über dessen Fähigkeit, proteinkodierende Transkripte zu generieren. Damit ist nur ein Teil der heutigen Bevölkerung imstande für IFNL4 zu codieren.

ag mihm

Abb. 1: Genomische Organisation der IFNL Gene. Im Menschen sind die Typ III IFNe auf dem Chromosom 19 in entgegengesetzter Orientierung angeordnet. Polymorphismen im Bereich der Gene IFNL3/4 (rote Markierung) haben sich in genomweiten Assoziationsstudien als eindeutig prädiktiv für das Überwinden einer Infektion mit dem Hepatitis C Virus (HCV) erwiesen oder in in vitro Experimenten als funktional hinsichtlich der Aktivierung der IFNL Gene. Die Expression des IFNL4 wird von einer Variation in seinem Exon 1 bestimmt: Während das ss469415590 TT Allel über eine Leserasterverschiebung das Ablesen unterbricht (Pseudogen), gewährt nur das ΔG Allel eine regelrechte Translation. Die drei Variationen befinden sich in engem Kopplungsungleichgewicht.


aus: Mihm S 2015, J Innate Immunity 7:251-9

Vor diesem Hintergrund wurden die folgenden Ziele formuliert:

Ziel 1:

Darstellung der Bedeutung tumoreigener Typ III IFNe

  • für die Immunogenität von Tumoren
  • für das Tumorwachstum und
  • für die Wirksamkeit konventioneller Chemotherapeutikain immunkompetenten Tieren

Ziel 2:

Darstellung der Bedeutung genetischer Variationen in den IFNL Genen

  • für die pharmakologische Wirkung der Typ I IFNe auf primäre humane Hepatozyten
  • für die Aktivierung endogener IFNe in primären humanen HCC Tumorzellen
  • für die zelluläre Zusammensetzung des Stromakompartiments in klinischem Material

The role of tumor-derived type III interferons on tumor growth and tumor immunogenicity

Type I and type III interferons (IFN-α/β and IFN-λ, respectively) are mediators of innate immunity. Once they are activated by pathogen associated molecular patterns (PAMPs) or by death/danger associated molecular pattern (DAMPs) they exert pleiotropic pharmacological effects via the induction of so-called IFN stimulated genes (ISGs) or antiviral and antitumoral IFN effectors. Recombinant IFNs are approved for the treatment of various malignancies.

Type I and type III interferons (IFN-α/β and IFN-λ, respectively) are mediators of innate immunity. Once they are activated by pathogen associated molecular patterns (PAMPs) or by death/danger associated molecular pattern (DAMPs) they exert pleiotropic pharmacological effects via the induction of so-called IFN stimulated genes (ISGs) or antiviral and antitumoral IFN effectors. Recombinant IFNs are approved for the treatment of various malignancies.
Hepatocellular carcinoma (HCC) and pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) are leading causes of cancer-related deaths with 818.000 and 352.000 decedents, respectively, in 2013. Moreover, they are the second and first most lethal cancers with 5-yr survival rates below 7%. A wide mutational landscape resembling significant intertumoral heterogeneity might be causative to poor response rates in non-stratified cohorts. At the same time, the tumor escapes host immune surveillance by various interactive mechanisms which are termed ‘immunoediting’. It is becoming clear that interferons (IFNs) do have a role in the process of editing thereby influencing the host’s response to conventional radio- and chemotherapeutic regimens (Minn AJ. Interferons and the Immunogenic Effects of Cancer Therapy. Trends in Immunology. 2015). Human beings are highly polymorphic with regard to their IFNL locus (Fig. 1). For some of the variations, functionality could be demonstrated. In particular, a dinucleotide polymorphism within IFNL4 exon 1 governs the host’s ability to create a functional protein, meaning that only a proportion of the present population encodes IFNL4.

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Fig. 1: Genomic organization of the IFNL genes. In man, multi-exon type III IFNs are organized in a single gene cluster spanning approximately 55 kb on chromosome 19, with IFNL1 and IFNL2 in opposite orientation to IFNL3 and IFNL4. Genome-wide association studies have identified polymorphisms in the region of IFNL3/4 genes (marked in red) to be associated with hepatitis C virus (HCV) clearance in vivo and in vitro to be functional with regard to IFNL activation. Protein expression of IFNL4 is controlled by a dinucleotide polymorphism within exon 1, ss469415590. While the TT allele introduces a frameshift and disrupts the open reading frame, only the variant allele ΔG creates IFNL4 protein. The three polymorphisms are in close linkage disequilibrium.


aus: Mihm S 2015, J Innate Immunity 7:251-9

Objectives:

To figure out the role of tumor-derived type III IFNs

  • for tumor immunogenicity
  • for tumor growth
  • for chemotherapeutic drug efficacy

in vivo in immunocompetent animals

To elucidate the impact of IFNL genetic variations

  • for the pharmacological efficacy of type I IFNs in human primary hepatocytes (HPPs)
  • for the inducibility of endogenous IFNs in human primary HCC tumor cells
  • for the cellular composition of the tumor stroma compartment

in clinical samples

 

Informationen für Studierende:
Wahlmodul Journal Club für Studierende der Molekularen Medizin.
Volltexte unter:  https://www.researchgate.net/profile/Sabine_Mihm

KOOPERATIONEN

  • Joachim Ennen and Reinhard Kurth, Paul-Ehrlich-Institut Langen, Germany
  • Masyar Monazahian und Reiner Thomssen, Department of Medical Microbiology, Goettingen
  • Afshan Fayyazi, Department of Pathology, Goettingen
  • Michael Frese und Ralf Bartenschlager, Department of Molecular Virology, Heidelberg
  • Albert Rosenberger und Heike Bickeböller, Department Genetic Epidemiology, Goettingen
  • Margarete Odenthal, Department of Pathology, University of Cologne, Germany
  • Kevin Klucher, ZymoGenetics Inc. Seattle, WA, USA
  • Himanshu Brahmbhatt und Jennifer MacDiarmid, EnGeneIC Ltd Cancer Therapeutics, Sydney, Australia
  • Ulrich Spengler und Tilman Sauerbruch, Department of General Internal Medicine, University Hospital Bonn
  • Petra Krause, Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Kinderchirurgie, University Medical Center Goettingen

Ansprechpartnerin

Prof. Dr. Sabine Mihm [CV | Publikationen]

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Tel: 0551 - 39 8946

prof sabine mihm