I. NFAT Proteine in der Inflammation und Karzinogenese des Pankreas

Die charakteristischen morphologischen Veränderungen während der Pankreaskarzinogenese werden durch vielfältige genetische und epigenetische Alterationen und eine chronische Entzündung begleitet. Im Mittelpunkt unseres Interesses stehen spezifische inflammatorische Signal- und Transkriptionswege, die eine chronische Inflammation des Pankreas mit der Entstehung und Progression eines Karzinoms verbinden. Einer dieser Transkriptionsfaktoren mit onkogenem Potenzial ist der Nukleäre Faktor aktivierter T-Zellen (NFAT). Eine Überexpression und gesteigerte Aktivierung von NFATc1 findet sich in 70% invasiver Pankreaskarzinome. Unsere Projekte beschäftigen sich mit der Rolle von NFAT-Proteinen in der zellulären Plastizität und der Entzündung-assoziierten Karzinogenese des Pankreas. Eine wichtige Eigenschaft von NFAT ist die nukleäre Interaktion mit anderen Transkriptionsfaktoren (z.B. STAT3, Smad3 und c-Jun) oder Chromatin regulierenden Faktoren (z.B. CBP, Brg1 oder EZH2), mit deren Hilfe NFAT Proteine die Targetgenauswahl und die Qualität der Generegulation (Aktivierung vs. Repression) definieren. Ein zentraler Aspekt unserer Forschungsaktivitäten ist die Identifikation und Charakterisierung nukleärer NFAT Komplexe in der Genregulation während der Initiation und Progression des Pankreaskarzinoms. Methodische Ansätze umfassen gleichermaßen die Anwendung genetisch modifizierter Mausmodelle wie biochemische und molekulare State-of-the-Art Untersuchungen zur Charakterisierung rekrutierter Chromatinkomplexe und modulierender Faktoren. Darüber hinaus untersuchen wir die Möglichkeit der pharmakologischen Intervention NFAT-rekrutierter Komplexe als neue medikamentöse Ansätze in der Behandlung des Pankreaskarzinoms.

NFAT PROTEINE IN DER INFLAMMATION UND KARZINOGENESE DES PANKREAS


II. Mechanismen Adipositas assoziierter Erkrankungen

Ein neuer wissenschaftlicher Schwerpunkt der Klinik beschäftigt sich mit zellulären und molekularen Mechanismen von Entzündungs- und Adipositas-assoziierten Organerkrankungen – wie z.B. der Nicht-alkoholischen Fettleber oder einer endokrinen/exokrinen Insuffizienz der Bauchspeicheldrüse. Im Mittelpunkt stehen Untersuchungen zur Rolle lokaler und systemischer Entzündungsprozesse und inflammatorischer Signalwege in der Entwicklung und Progression Adipositas-assoziierter Organschäden sowie Validierung neuer pharmakologischer Interventionsmöglichkeiten.

I. NFAT transcription factors in pancreatic inflammation and carcinogenesis

The characteristic morphological changes during pancreatic carcinogenesis are accompanied by multiple genetic and epigenetic alterations as well as chronic pancreatic inflammation. Our research particularly focuses on specific inflammation-associated signaling- and transcription pathways that link chronic pancreatic inflammation to the development and progression of pancreatic cancer.

Nuclear factor of activated T cells (NFAT) represents an inflammatory transcription factor with strong oncogenic potential in the pancreas. NFATc1 overexpression and increased NFATc1 activity can be detected in 70% of pancreatic cancer specimen. Our research projects focus on the role of NFAT proteins in cellular plasticity and inflammation-driven pancreatic carcinogenesis.

Characteristically, NFAT proteins form nuclear complexes with other transcription factors (e.g. STAT3, Smad3, c-Jun) or chromatin-regulating proteins (e.g. EZH2, BRG1, CBP) that determine NFAT target gene selection and the mode of transcriptional activity (activation vs repression). A central aspect of our research activity is the identification and characterization of nuclear NFAT complexes in gene regulation during pancreatic cancer development and progression. Our experimental approaches comprise transgenic mouse models as well as biochemical and molecular state-of-the art approaches to characterize recruited chromatin complexes and modulating structures. Moreover we investigate the potential of NFAT-recruited complexes as novel therapeutic strategies in pancreatic cancer treatment.

NFAT PROTEINE IN DER INFLAMMATION UND KARZINOGENESE DES PANKREAS


II. Mechanism of obesity-associated diseases

Cellular and molecular mechanisms in inflammation- and obesity-associated diseases (for instance non-alcoholic fatty liver disease or endocrine/pancreatic insufficiency) represent a novel scientific focus in our clinic. Within this research focus we investigate the role of local or systemic inflammation in the development and progression of obesity-associated tissue damage and validate novel therapeutic approaches to tackle these diseases.

 

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Referenzen

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  • Hingorani SR, Petricoin EF, Maitra A, Rajapakse V, King C, Jacobetz MA, Ross S, Conrads TP, Veenstra TD, Hitt BA, Kawaguchi Y, Johann D, Liotta LA, Crawford HC, Putt ME, Jacks T, Wright CV, Hruban RH, Lowy AM, Tuveson DA. (2003) Preinvasive and invasive ductal pancreatic cancer and its early detection in the mouse. Cancer Cell 4: 437-50
  • Mancini M, Toker A. (2009) NFAT proteins: emerging roles in cancer progression. Nat Rev Cancer 9:810–820.
  • Guerra C, Schuhmacher AJ, Cañamero M, Grippo PJ, Verdaguer L, Pérez-Gallego L, et al. (2007) Chronic pancreatitis is essential for induction of pancreatic ductal adenocarcinoma by K-Ras oncogenes in adult mice. Cancer Cell 11:291–302
  • Pylayeva-Gupta Y, Lee KE, Hajdu CH, Miller G, Bar-Sagi D (2012) Oncogenic Kras-induced GM-CSF production promotes the development of pancreatic neoplasia. Cancer Cell 21:836–847

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